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主角格雷戈-豪斯医生 (Dr. Gregory House，Hugh Laurie饰) 专攻传染病及肾脏疾病，是普林斯顿大学附属医院的诊断医学部主任。他带领着他的医疗小组，专门解决各种各样的疑难杂症，诊断其他医院或者部门不能做出诊断的病人。除了每集讲述一个病例之外，《豪斯医生》还讲述了很多发生在豪斯医生以及他的团队、同事工作生活中故事，包括友谊、感情等。豪斯医生由于右腿上出现过血管瘤，大面积肌肉被割除，必须依赖一根拐杖来行走，并且他长期处于腿部疼痛的状态，经常大量服食止痛药维可丁来缓解疼痛。他不穿白大褂，永远一身褶皱衬衫牛仔裤运动鞋的打扮，用他的毒舌不停地去冒犯他的病人、同事甚至上司。他愤世嫉俗，认为每个人都在撒谎，喜欢尽最大可能避免与病人直接接触，认为不跟病人接触他们就没办法说谎。跟其他医生不一样，对豪斯来讲，病人就是一个个谜团，他认为他的职责就是去解释这些谜团，而不是治病救人。尽管如此，豪斯医生依靠他超凡的思维和推理能力，以及丰富的学识和经验，解决了一个又一个诊断方面的难题，挽救了无数的病人，也赢得了病人和同事的佩服、尊敬或者包容。